Sean Harris est né à Bethnal Green, Londres, Angleterre. Il a été formé au London Drama Centre. Il est apparu dans le film d'horreur Creep en 2004, dans lequel il joue un tueur psychopathe qui traque le métro de Londres. Il apparait également dans le film britannique Saxon (en), sorti en 2008.
D'autres rôles notables incluent le tueur en série Ian Brady, l'un des coupables notoires des meurtres, dans See No Evil: The Moors Murders et Nick Sidney dans Cult Mockumentary Brothers of the Head. Harris a joué dans 24 Hour Party People. Il est également apparu en 2007 dans les films Outlaw et Wedding Belles. Harris a joué le trafiquant de drogue dans Harry Brown. Il a joué le journaliste Fred Hale dans une nouvelle adaptation cinématographique de Brighton Rock, sortie en février 2011. Harris est apparu dans le film britannique A Lonely Place to Die réalisé par Julian Gilbey1.
Harris apparait dans le film Native Son, il y tient le rôle d'un soldat troublé qui rentre chez lui après une guerre à l'étranger, et éprouvant des difficultés à retomber dans la vie rurale. Le film est écrit et réalisé par l'Écossais Graham Scott, il est présenté au Festival de Cannes 2010. En 2012 l'acteur joue dans le film de Ridley Scott Prometheus2.
Il tient également le rôle de Micheletto Corella, assassin mercenaire au service de César Borgia, dans la populaire série télévisée The Borgias (Les Borgia), aux côtés de Jeremy Irons. Il joue également dans Jamaica Inn pour BBC One aux côtés de Jessica Brown Findlay, la série de trois épisodes est diffusée en avril 2014.
Il campe le personnage de Salomon Lane, adversaire machiavélique d'Ethan Hunt dans Mission impossible : Rogue Nation (2015) et Mission impossible : Fallout (2018).
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